药物动态 第12期
国家药监局发布《2023年度药品审评报告》
2024年2月4日,国家药监局官网发布了《2023年度药品审评报告》,报告显示,2023年药品注册申请申报量持续增长,全年批准上市1类创新药40个品种,批准罕见病用药45个品种,批准儿童用药产品92个品种,批准CAR-T细胞治疗产品3个批准境外已上市、境内未上市的原研药品86个品种,其中62个为新批准上市。整理精神科相关批准药物目录如下:
马来酸氟伏沙明片
【规格】 50mg*30片
【价格】 66.1元/盒
【适应症】1、抑郁症及相关症状的治疗;2、强迫症症状治疗。
【用法用量】口服。宜用水吞服,不应咀嚼。如需要,可以从刻痕处掰开减半。
【药理作用】氟伏沙明主要通过选择性抑制中枢神经突触前膜对5-HT的再摄取,同时使5-HT受体脱敏,特别是5-HTA受体,增强5-HT传递,增加突触间隙5-HT的有效浓度而发挥药理作用。
【药代动力学】 吸收:口服后完全吸收,服药后3~8小时即达最高血浆浓度。由于首过代谢,平均绝对生物利用度是53%。同时摄入食物不会影响本品的代谢。分布:在体外的血浆蛋白结合率为80%。在人体的分布容积是25L/kg。代谢:大部分在肝脏中代谢,代谢产物几乎无药理学活性。单剂量服用后血浆平均半衰期为13~15 小时,多次服用后则稍长( 17~22小时) , 通常在10~14天后可达稳态血浆水平。排泄:代谢产物经肾脏排泄。
【不良反应】胃肠系统常见如恶心、呕吐、食欲下降、腹痛、便秘、消化不良、口干等;神经系统常见如激越、紧张、焦虑、眩晕、失眠、头痛、偶见锥体外系反应、共济失调等;心血管系统常见如心悸、心动过速,偶见体位性低血压等;皮肤组织系统常见多汗、盗汗,偶见过敏反应,肌肉骨骼偶见关节痛、肌痛等;生殖系统偶见性功能障碍。
【注意事项】
①自杀风险(FDA黑框警告):在对重度抑郁症和其他精神疾病的短期研究中,与安慰剂相比,抗抑郁药增加了儿童、青少年和年轻人的产生自杀想法和行为(自杀)的风险,任何需要在儿童、青少年或青年患者中使用氟伏沙明或任何其他抗抑郁药的医者都必须权衡这种自杀的风险和临床需要。②使用氟伏沙明和其他SSRIs会导致食欲下降和体重减轻。如果要对儿童进行长期的SSRI治疗,建议定期监测其体重和生长情况。③对于肝肾功能不全患者应降低起始剂量并密切监控。④撤药症状:停止服用马来酸氟伏沙明后通常出现撤药症状,尤其是突然停药后。建议根据患者需要,在持续数周或数月的时间里对马来酸氟伏沙明进行逐步减量。⑤具有躁狂/轻躁狂病史的患者应谨慎使用马来酸氟伏沙明。如患者进入躁狂期,应停止服用。⑥对于有癫痫病史的患者应谨慎用药。病情不稳定的癫痫患者应避免使用,病情稳定的癫痫患者如使用需密切监测。⑦服用本品后,血糖水平可能会受到干扰,尤其治疗早期,糖尿病患者可能需要调整糖尿病药物剂量。⑧眼内压升高患者或有急性闭角型青光眼风险的患者应慎用。⑨老年患者和合并使用影响血小板功能的药物或增加出血风险的药物及有出血病史的患者应谨慎使用。
【相互作用】马来酸氟伏沙明是有效的CYP1A2(如华法林、茶碱、普茶洛尔)和CYP2C19抑制剂和中效的CYP2C9(如华法林)、CYP2D6和CYP3A4(如阿普唑仑)抑制剂。主要经上述同工代谢的药物与氟伏沙明合用时,活性物质/代谢物的血浆浓度可能会升高/降低。应监测合并用药的血浆浓度、疗效或不良反应,必要时应降低/增加剂量,尤其是对于治疗指数狭窄的药物(如华法林或茶碱、某些苯二氮卓类、苯妥英、他克林、美沙酮、美西律、卡马西平和环孢霉素)。
【特殊人群】
①氟伏沙明用于18岁以下儿童及青少年抑郁症患者用药的安全有效性尚未确立。
②妊娠期妇女:除非孕妇的临床状况需以本品治疗,否则妊娠期间不应使用本品。
哺乳期妇女:马来酸氟伏沙明可少量分泌至乳汁中,故哺乳期妇女禁用。
③老年人常规每日用量与年轻患者相比无显著临床差异。然而,对老年患者上调剂量时,应相对缓慢,并应始终谨慎用药。
④在肝病患者中,马来酸氟伏沙明的代谢减弱。对于肝肾功能不全患者应降低起始剂量并密切监控。
【循证依据】
[1]抑郁症治疗与管理的专家推荐意见( 2022 年):慢性病患者受疾病侵害后 ,容易产生抑郁、焦虑等负面情绪 ,躯体疾病患者常共病抑郁症 ,需内科用药控制躯体症状的同时给予精神心理方面的相应处置,如肠易激综合征患者及功能性消化不良患者常规内科治疗的同时联用SSRIs类药物 ,如氟伏沙明、氟西汀 , 能有效改善胃肠症状和抑郁情绪。
[2]中国成人失眠伴抑郁焦虑诊治专家共识(2020年):失眠伴有抑郁的药物治疗:抗抑郁药SSRIs中的帕罗西汀、舍曲林、氟西汀和西酞普兰及SNRIs中的文拉法辛、度洛西汀可能在使用初期会出现降低睡眠效率、缩短快速眼
[3]球运动期(REM)睡眠时间、延长REM睡眠潜伏期,增加觉醒,损害睡眠连续性等,因此建议抑郁患者在早晨服用,避免晚上服药影响睡眠。SSRIs中的氟伏沙明能够改善睡眠,推荐晚上使用。
[4]广东省药学会超说明书用药目录(2024版):氟伏沙明可用于成人社交焦虑障碍,剂量50~300 mg/d,口服。依据:2020 年《精神障碍诊疗规范》指出社交焦虑障碍药物治疗应遵循个体化原则,首选抗抑郁药,其中包括氟伏沙明;世界生物精神病学会联合会(WFSBP)《焦虑、强迫症以及创伤后应激障碍的治疗指南》2022 年第3版指出推荐氟伏沙明是社交焦虑障碍的一线治疗药物(证据等级:A)。
老年人心血管疾病合并神经精神疾病多重用药风险防控
有文献报道,在我国,有近42%的老年人同时患有两种及以上疾病。多病共患的老年人,由于本身病理生理学的改变,更易发生药物不良反应。同时,我国老年人治疗中常多药合用,平均用药9.1种,多者达36种;50%的老年人同时服用3种药物,25%服用4~6种药物,这显著增加了药物不良反应、不良药物相互作用的发生率,甚至可能导致更严重的后果。在共患病中,心血管系统疾病合并神经精神疾病是老年人最为常见,也是涉及多重用药最多的潜在不适当用药是指使用此类药物的潜在不良风险可能超过预期获益,可以导致老年人用药不良反应发生率、再次入院率升高和相关医疗成本增加。而采用科学的标准对老年患者的潜在不适当用药加以评估,可以早期发现潜在不适当用药风险,防范不良事件的发生,并指导临床更合理地用药。
常见心血管疾病和神经精神系统疾病多重用药的风险:心血管系统和神经精神系统药物中,相互作用风险严重性等级较高的联合用药组合引起的最常见的风险结局包括:出血事件、横纹肌溶解、QT间期延长、中枢神经系统过度抑制。
一、出血事件相关风险及处理
冠心病、房颤、脑卒中的主要危害是由于血管粥样硬化、形成血栓并阻断心、脑器官的血液供应而造成的器官损害。上述疾病的二级预防中,通常需要使用抗血栓药物预防。治疗过程中如果强度过高则有出血事件发生的风险,主要是指消化道、内脏等关键部位发生有显著临床意义的出血。老年人在多重疾病、多重用药的情况下,由于药物相互作用,患者可能面临更高的出血风险。
心血管疾病和神经精神系统疾病治疗药物中,有出血风险的药物联用组合主要包括:抗血小板药物(如阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛等)、抗凝药物(如华法林、利伐沙班、艾多沙班等)、5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)(如西酞普兰、度洛西汀等)、抗心律失常药物(如胺碘酮、维拉帕米、地尔硫草等)之间的联合用药,常见于(1)急性冠脉综合征(ACS)或房颤合并抑郁;(2)缺血性卒中合并房颤。
1.1ACS或房颤合并抑郁
(1)抗血小板药和抗凝药在ACS二级预防及房颤治疗中的应用。对于ACS的二级预防,主要使用抗血小板药物治疗;心房颤动合并血栓高危因素患者需使用华法林进行抗凝,以预防血栓事件。(2)SSRI在老年抑郁症治疗中的应用。艾司西酞普兰、西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林为代表的选择性SSRI用于老年患者较为安全,是优先推荐的治疗药物。(3)抗血小板药/抗凝药与SSRI相互作用相关证据。与单独使用抗血小板治疗(阿司匹林或氯吡格雷或两者联用)相比,联合使用SSRI的患者出血风险显著增加(证据质量3级)。Schelleman等在2011年的病例对照研究中发现,同时服用SSRI的华法林患者的胃肠道出血住院的风险有所增加(证据质量4级);另外4项研究结果表明,在服用华法林的患者中,SSRI暴露与出血风险增加相关(证据质量3级)。(4)抗血小板药/抗凝药与SSRI联用的处理意见。SSRI与华法林联用时,需要做好凝血功能国际标准化比值(INR)日常检测及胃肠道出血事件的预防与教育。SSRI与阿司匹林、氯吡格雷联用时需要对消化道出血风险保持谨慎,必要时可给予胃黏膜保护剂。纠正出血危险因素是减少出血事件的关键,如维持收缩压在合理范围、限制饮酒、避免非必要的糖皮质激素、非甾类抗炎药物的使用。
1.2缺血性卒中合并房颤
(1)阿司匹林或氯吡格雷在缺血性卒中二级预防中的应用。阿司匹林或氯吡格雷是缺血性卒中的二级预防中最常用的药物,多用于长期治疗。(2)新型口服抗凝药在房颤患者预防血栓事件中的应用。欧洲心脏病协会房颤血栓危险度评分(CHA2DS₂-VASC)存在血栓高危风险的房颤患者需要使用抗凝药物预防血栓发生风险。(3)抗血小板药物与新型口服抗凝药相互作用相关证据。单用阿司匹林等抗血小板药物与新型口服抗凝药比,出血的风险相似或略高,抗血小板药物预防房颤患者血栓栓塞事件的有效性远不如抗凝药物(证据质量4级)。AFIRE试验结果发现,利伐沙班单药治疗在心血管事件和任何原因导致的死亡方面不劣于利伐沙班加抗血小板治疗(阿司匹林或氯吡格雷)的联合治疗,大出血发生率更低5(证据质量1级)。(4)抗血栓药物与抗凝药物联用处理意见。建议单用新型口服抗凝药(如利伐沙班、艾多沙班等)进行血栓预防,加强出血风险监测,以减少出血事件风险。
二、横纹肌溶解及处理
心血管疾病和神经精神系统疾病治疗药物中,有横纹肌溶解风险的药物主要为他汀类降脂药物,当它们与上述系统中CYP3A4抑制剂合用时,会增加横纹肌溶解的风险。该类药物联合用药常见于:(1)高血压合并ACS或脑卒中的二级预防状态;(2)房颤合并ACS或脑卒中的二级预防状态。
2.1高血压合并ACS或脑卒中的二级预防状态
(1)氨氯地平在老年高血压治疗中的应用。钙通道阻滞剂在下列老年人高血压特定情况下作为首选推荐,如左心室肥厚、无症状动脉粥样硬化、心绞痛、外周动脉疾病、单纯收缩期高血压和代谢综合征。(2)他汀类药物在ACS或脑卒中二级预防中的应用。在ACS二级预防中的应用,推荐启动并坚持长期使用他汀类药物。在脑卒中的二级预防中,患者一旦确诊为缺血性脑卒中/TIA,均属于动脉粥样硬化性心血管疾病的极高危人群,无论病因是否为动脉粥样硬化、胆固醇水平是否正常,均建议使用他汀类药物治疗以降低血管性事件复发风险;而对于有脑出血病史的缺血性脑卒中患者,应权衡风险和获益合理使用他汀类药物。(3)氨氯地平与他汀类药物相互作用相关证据。药代动力学研究结果显示,氨氯地平可增加洛伐他汀、辛伐他汀(CYP3A4底物)的血清浓度,从而显著增加他汀类药物的暴露量,增加横纹肌溶解风险。阿托伐他汀相较辛伐他汀和洛伐他汀,CYP3A4代谢较少。与氨氯地平合用时,阿托伐他汀的血药浓度仅轻微升高或未见明显升高(证据质量5级)。(4)氨氯地平与他汀类药物联用处理意见。当高血压合并ACS或脑卒中二级预防时,如血压控制较好,不建议随意更换降压药物,可保留氨氯地平,选择相互作用较小的他汀类药物如氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀,或限制洛伐他汀及辛伐他汀的剂量;洛伐他汀和辛伐他汀最大剂量不超过20 mg/d。阿托伐他汀可不换药,密切监测肌肉毒性反应。
2.2房颤合并ACS或脑卒中的二级预防状态
(1)地尔硫草、维拉帕米和胺碘酮在房颤治疗中的应用。房颤患者推荐β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂用于无心力衰竭和低血压患者的急性期心室率控制以及长期治疗。胺碘酮主要用于房颤的复律治疗。(2)他汀类药物在ACS或脑卒二级预防中的应用。此项同上文。(3)房颤治疗药物与他汀类药物联用的相互作用相关证据。药代动力学研究结果显示,地尔硫草、维拉帕米和胺碘酮等CYP3A4抑制剂,可增加洛伐他汀、辛伐他汀(CYP3A4底物)的血清浓度,从而显著增加他汀类药物的暴露量,增加横纹肌溶解风险,阿托伐他汀相较辛伐他汀和洛伐他汀,CYP3A4代谢较少。与地尔硫草、维拉帕米、胺碘酮和氨氯地平合用时,阿托伐他汀的血药浓度仅轻微升高或未见明显升高(证据质量5级)。(4)房颤治疗药物与他汀类药物联用的处理意见。鉴于在房颤患者中,维拉帕米、地尔硫草或胺碘酮的重要性,不建议换用其他药物。优先选择相互作用较小的HMG-CoA还原酶抑制剂如氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀和瑞舒伐他汀,或限制洛伐他汀及辛伐他汀的剂量。合用胺碘酮时,洛伐他汀成人剂量限制40 mg/d、辛伐他汀20 mg/d。用药期间注意监测肌肉毒性反应(如肌痛、肝功能异常、横纹肌溶解)。
三、长QT综合征及处理
心血管与神经精神系统疾病治疗药物中,可能引起QT间期延长的常见药物主要包括:胺碘酮、奥氮平、艾司西酞普兰、氟哌啶醇、利培酮、喹硫平、索他洛尔。上述药物联合使用将增加长QT综合征的风险。该类药物联合用药常见于:(1)痴呆伴精神行为症状合并房颤;(2)抑郁合并房颤。
3.1痴呆伴精神行为症状合并房颤
(1)奥氮平、利培酮、喹硫平和氟哌啶醇在痴呆伴精神行为症状治疗中的应用。奥氮平、利培酮和喹硫平主要用于有严重精神行为症状的老年痴呆患者,对痴呆患者的精神病样症状,如幻觉、妄想、冲动、攻击行为和激越症状有可靠的疗效。奥氮平和利培酮疗效优于喹硫平,但喹硫平的副作用相对较轻。(2)胺碘酮和索他洛尔在房颤治疗中的应用。胺碘酮和索他洛尔主要用于房颤和心肌梗死后的药物复律。胺碘酮在心房颤动的复律中居于核心地位,而索他洛尔则处于辅助地位。普罗帕酮在房颤的复律中可以和胺碘酮替换,但是该药对于基础有缺血性或结构性心脏病的患者,会增加其远期死亡率。(3)痴呆伴精神行为症状治疗药物与房颤治疗药物联用的相互作用相关证据。美国FDA不良事件报告系统数据库显示,当喹硫平、氟哌啶醇、奥氮平、利培酮与胺碘酮联合使用时,均有几十例引起QT间期延长的个案报告。当上述4种药物与索他洛尔联合使用时,亦有10例以内QT间期延长的个案报告。根据国际上药源性QT间期延长专业网站(www.crediblemeds.org/)上的信息,胺碘酮、索他洛尔属于明确具有尖端扭转型室性心动过速风险(Known risk of Torsades des Pointes)”品种,精神系统用药中氟哌啶醇也属于“Known risk of Torsades des Pointes”品种。奥氮平、利培酮、喹硫平属于条件性尖端扭转型室性心动过速风险(Conditional risk of Torsades des Pointes)品种,即这些药物多在伴有特定的临床情形下,增加其QT间期延长发生的风险。相关临床风险因素包括低血钾、低血镁、合并使用具有QT间期延长风险的药物、剂量过大、心动过缓、药物代谢减慢等(证据质量4级)。(4)痴呆伴精神行为症状治疗药物与房颤治疗药物联用的处理意见。当患者有缺血性或结构性心脏病时,建议胺碘酮和喹硫平/氟哌啶醇/奥氮平/利培酮谨慎合用,监测心电图QT间期;当患者无缺血性心脏病以及结构性心脏病时,建议调整至普罗帕酮复律,以避免QT间期延长的风险。
3.2抑郁合并房颤
(1)抑郁治疗药物和房颤治疗药物相互作用相关证据。美国FDA不良事件报告系统数据库显示,当艾司西酞普兰和胺碘酮联合使用时,有42例引起QT间期延长的个案报告。当艾司西酞普兰和索他洛尔联合使用时,有3例QT间期延长的个案报告。根据国际上药源性QT间期延长专业网站(www.crediblemeds.org/)上的信息,胺碘酮、索他洛尔和艾司西酞普兰均属于“Known risk ofTorsades des Pointes”品种,即已经有明确的QT间期延长的风险。其余相互作用组合循证结果同上一部分(证据质量4级)。(2)抑郁治疗药物和房颤治疗药物联用的处理意见。当患者有缺血性或结构性心脏病时,建议胺碘酮与艾司西酞普兰、喹硫平、利培酮、奥氮平谨慎合用,监测心电图QT间期;当患者无缺血性心脏病以及结构性心脏病时,建议调整至普罗帕酮复律,以避免QT间期延长的风险。
四、中枢神经系统过度抑制及处理
老年人高级神经系统功能的减退,脑细胞数、脑血流量和脑代谢的降低,因此对有中枢抑制作用的药物较为敏感。当这类药物联用时,可能引起中枢神经系统的过度抑制,症状包括精神失常、走路不稳、感觉失常、记忆力减退、注意力不集中、失眠、多梦、判断能力下降等,甚至导致呼吸减慢和死亡。
心血管与神经精神系统疾病治疗药物中,可能引起中枢过度抑制的药物联用主要为地尔硫草和维拉帕米等CYP3A4中度抑制剂与本身具有中枢抑制效应药物,以及2种中枢抑制效应药物联用。地尔硫草和维拉帕米为CYP3A4中度抑制剂,可减慢阿普唑仑、咪达唑仑等苯二氮草类药物(CYP3A4底物)的代谢,从而增加中枢过度抑制的风险。如果使用2种有中枢抑制效应的药物,也会增加中枢过度抑制的风险。该类药物联合用药常见于房颤合并失眠。
(1)维拉帕米和地尔硫草在房颤治疗中的应用。在房颤治疗中,推荐胺碘酮、普罗帕酮用于复律,地尔硫草或维拉帕米用于控制心室律。(2)阿普唑仑和咪达唑仑
在失眠治疗中的应用。苯二氮草类受体激动剂(BZ-RAs)短期使用有助于缩短入睡潜伏期及延长睡眠时间,然而疗效在7~28 d内即呈现显著的衰减趋势,甚至完全消失,而长期使用的副作用则可能持续存在,对于老年人更为显著。(3)房颤治疗药物和苯二氮草类受体激动剂相互作用的相关证据。一项双盲随机交叉研究中发现,地尔硫草(60 mg,3次/d)或维拉帕米(80 mg,3次/d)分别使咪达唑仑的AUC增大4倍和3倍,使其半衰期分别延长49%和41%,并增强其药理作用和不良反应(证据质量5级)。(4)房颤治疗药物和苯二氮草类受体激动剂联用的处理意见。对于老年人而言,由于苯二氮草类药物更易通过中枢抑制效应导致不良转归,因此建议避免合用,改用唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆、扎来普隆等非CYP3A4代谢的药物治疗失眠。
参考文献:
[1]Chinese Society of Clinical Pharmacy of Chinese Medical Association.老年人心血管疾病合并神经精神疾病多重用药风险防控专家共识[J].中国药房,2022(23):2817-2825.
