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第十批国家集采来了

11月1日，国家组织药品联合采购办公室发布了《关于开展第十批国家组织药品集中采购相关药品信息填报工作的通知》，并公布了药品填报范围。第十批集采拟纳入62个品种、263个品规，创历次集采之最，并拥有50个基本药物的规格，这些品种涵盖了10个治疗大类，主要集中在心脑血管系统药物、全身用抗感染药物、消化系统及代谢药三大领域。目前，我院已按要求完成报量工作，我院已上报7个品种，其中国家基本药物有5个，具体药品详见表5-1。

表5-1  第十批国家集采我院报量品种

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氘丁苯那嗪片（商品名：安泰坦）

【规格】 6mg
【价格】 2189.6元/盒 （Anesta LLC）
【适应症】本品是一种囊泡单胺转运蛋白 2（VMAT2）抑制剂，适用于治疗成人：1、与亨廷顿病有关的舞蹈病；2、迟发性运动障碍。
【用法用量】 根据舞蹈病或迟发性运动障碍的减少情况和耐受性，为每名患者单独确定本品剂量。当首次用药时（不包括从丁苯那嗪换用本品），推荐起始剂量为：亨廷顿病患者或迟发性运动障碍患者每天 12 mg（6 mg 每天两次）。根据舞蹈病或迟发性运动障碍的减少情况和耐受性，本品的剂量可以每周增加一次，以 6 mg/d 为增量，最大推荐日剂量为 48 mg。每日总剂量为 12 mg 或以上时，分两次给药。本品应与食物同服。 本品需整片吞服。不要咀嚼、压碎或掰开。
患者从丁苯那嗪换用氘丁苯那嗪片，应中止丁苯那嗪给药，并于次日启动氘丁苯那嗪片治疗。自丁苯那嗪换用氘丁苯那嗪片的患者的氘丁苯那嗪片推荐初始给药方案参见表 1。患者换用氘丁苯那嗪片后，可每周进行剂量调整。

表 1  从丁苯那嗪换用氘丁苯那嗪片时的推荐初始给药方案

强 CYP2D6 抑制剂用药者的剂量调整
在接受强 CYP2D6 抑制剂（如奎尼丁、抗抑郁药，如帕罗西汀、氟西汀和安非他酮）治疗的患者中，本品的每日总剂量不应超过 36 mg（最大单次剂量为 18 mg）。
CYP2D6 慢代谢者的剂量调整
在CYP2D6 慢代谢者中，本品的每日总剂量不应超过 36 mg（最大单次剂量为 18 mg）。
停止和中断治疗
对于需要停止本品治疗的患者，可以直接停止，无需逐渐减量。治疗中断超过一周后，应在恢复用药时通过重新滴定的方式进行治疗。对于治疗中断不到一周的患者，可按之前的维持剂量恢复治疗，无需滴定。
【药理作用】氘丁苯那嗪治疗迟发性运动障碍和亨廷顿病患者的舞蹈病的确切作用机制尚不明确，但认为与其可逆性耗竭神经末梢的单胺类物质（如多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素和组胺）有关。氘丁苯那嗪的主要循环代谢物（α-HTBZ 和β-HTBZ）是囊泡单胺转运蛋白 2（VMAT2）的可逆性抑制剂，导致突触囊泡单胺类物质摄取的减少和单胺储存的耗竭。
【药代动力学】吸收：口服氘丁苯那嗪后，吸收程度至少为 80%。分布：可分布至大脑，纹状体结合率最高，皮质结合率最低。丁苯那嗪结合率为 82%-85%，α-HTBZ 结合率为 60%-68%，β-HTBZ 结合率为 59%-63%。代谢：氘丁苯那嗪主要通过羰基还原酶广泛生物转化为其主要活性代谢物α-HTBZ 和β-HTBZ，这些代谢物随后主要由 CYP2D6 代谢，CYP1A2 和 CYP3A4/5 也有较小的代谢贡献，从而形成几种二级代谢物。氘丁苯那嗪主要以代谢物的形式通过肾脏消除。半衰期约为 9 至 10 小时。排泄：75% 至 86% 的氘丁苯那嗪剂量通过尿液排出，粪便回收占该剂量的 8% 至 11%。
【不良反应】
1、亨廷顿病患者的抑郁和自杀倾向；2、QTc 延长；3、神经阻滞剂恶性综合征（NMS）；4、静坐不能，激越和躁动；5、帕金森症；6、镇静与嗜睡；7、高催乳素血症；8、与含黑色素组织的结合，长期积累可能会对相关组织导致毒性可能。
【注意事项】
①亨廷顿病患者的抑郁和自杀倾向：氘丁苯那嗪可能会增加亨廷顿病患者的抑郁和自杀倾向。使用时应权衡自杀倾向风险和治疗舞蹈病的需求。
②亨廷顿病患者：医生应通过评估氘丁苯那嗪对舞蹈病的影响和潜在副作用，定期重新评价患者对氘丁苯那嗪的需求。
③ QT 间期延长：氘丁苯那嗪可能延长 QT 间期。
④出现神经阻滞剂恶性综合征（NMS）应立即停用氘丁苯那嗪，强化对症治疗和医学监测。
⑤静坐不能、激越和躁动：氘丁苯那嗪可能会增加亨廷顿病和迟发性运动障碍患者静坐不能、激越和躁动的风险。如果患者在氘丁苯那嗪治疗期间出现静坐不能，则应减少氘丁苯那嗪剂量；一些患者可能需要停止治疗。
⑥帕金森症：氘丁苯那嗪可能导致亨廷顿病或迟发性运动障碍患者出现帕金森症。如果治疗期间出现帕金森症则应减少氘丁苯那嗪剂量，一些患者需要停止治疗。
⑦镇静和嗜睡：患者服药期间不应进行需要保持精神警觉以维持自身或他人安全的活动，例如驾车或操作危险器械。
⑧高催乳素血症：如果临床怀疑有症状性高催乳素血症，则应进行适当的实验室检测，并考虑停用氘丁苯那嗪。
⑨与含黑色素组织的结合：氘丁苯那嗪或其代谢物与着色大鼠的含黑色素组织（眼睛、皮肤、皮毛）结合。长期积累可能会对相关组织导致毒性可能。
⑩肝损害：但在临床研究中观察到，氘丁苯那嗪及其初级代谢产物在肝损害患者中暴露量大幅度增加。但由于担心出现严重不良反应的风险更大，肝损害患者禁用。
【相互作用】
①强效CYR2D6抑制剂（例如奎尼丁、帕罗西汀、氟西汀和安非他酮）：合用时需要降低氘丁苯那嗪剂量。将氘丁苯那嗪的活性二氢代谢物的全身暴露量增加约 3 倍。氘丁苯那嗪的每日剂量不应超过 36 mg，服用强 CYP2D6 抑制剂的患者氘丁苯那嗪最大单次剂量不应超过 18 mg。
②利血平：氘丁苯那嗪和利血平不得同时服用。利血平不可逆地与 VMAT2 结合，作用可持续数天。停用利血平后，应至少等待 20 天，才可开始服用氘丁苯那嗪。
③单胺氧化酶抑制剂(MAOI):正在服用 MAOI 的患者禁用氘丁苯那嗪。氘丁苯那嗪不得与 MAOI 联合使用，或在中断 MAOI 治疗 14 天内使用。
④抗精神病药：同时服用氘丁苯那嗪和多巴胺拮抗剂或抗精神病药物可能会增加帕金森症、NMS 和静坐不能的风险。
⑤酒精或其他镇静药：同时服用酒精或其他镇静药可能会产生累积作用，并加重镇静和嗜睡症状。
⑥同时服用丁苯那嗪或缬苯那嗪：正在服用丁苯那嗪或缬苯那嗪的患者禁用氘丁苯那嗪。氘丁苯那嗪可于丁苯那嗪停药后的第二天开始服用。
【特殊人群】
①肾损害患者：尚未进行临床研究来评估肾损害对氘丁苯那嗪药代动力学的影响。
②肝损害患者：肝损害患者应禁用氘丁苯那嗪。
③妊娠及哺乳期妇女：关于孕妇服用氘丁苯那嗪的相关发育风险尚无足够数据。
④儿童：氘丁苯那嗪治疗儿童亨廷顿病有关的舞蹈病或迟发性运动障碍的疗效和安全性尚未明确。治疗儿童抽动秽语综合征的疗效和安全性尚未明确。
⑤老人：一般而言，应谨慎选择老年患者的用药剂量，通常，应以剂量范围中的最低剂量开始，要考虑到肝、肾和心功能障碍的更高发生率以及合并疾病或其他药物治疗情况。

【循证依据】
中华医学会神经病学分会神经遗传学组. 中国亨廷顿病诊治指南 2023[J]. 中华神经科杂志, 2023, 56(8): 848-855. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20221226-00968.
氘丁苯那嗪说明书（2023年7月18日修订）
焦志鹏,王丽,阎丹峰,等.氘丁苯那嗪治疗迟发性运动障碍一例[J].国际精神病学杂志,2024,51(04):1342-1344.DOI:10.13479/j.cnki.jip.2024.04.083.
李睿,曾端,和申,等.中国迟发性运动障碍的药物治疗和研究现状及国内外差距[J].临床精神医学杂志,2024,34(02):166-168.

11月14日是世界糖尿病日，你知道吗？对于精神疾病患者，尤其是严重精神疾病的患者会有更高的风险共病糖尿病，因为抗精神病药可通过多种受体途径影响糖脂代谢，导致体重增加，长期使用精神科药物为其重要的危险因素之一。

哪些抗精神病药物对代谢影响最小？
相对而言,第2代抗精神病药比第1代抗精神病药更易引起代谢综合征,以奥氮平和氯氮平最为突出,喹硫平和利培酮的风险次之,氨磺必利、阿立哌唑、鲁拉西酮、齐拉西酮、布南色林与哌罗匹隆的代谢风险相对较少。第1代抗精神病药氯丙嗪对H受体有很高的亲和性,引起体重增加、血脂异常和血糖异常的风险较高；相对而言，氟哌啶醇和奋乃静的代谢风险较低[1]。
是不是药物剂量越高，体重增加越严重呢？
有研究发现，大部分抗精神病药（如氟哌啶醇、鲁拉西酮、利培酮）的剂量与增重效应呈双曲线关系，剂量较高时达到平台而不再显著加剧；阿立哌唑、奥氮平、帕利哌酮的剂量与增重效应的关系呈单调线性增加，在研究剂量下始终未达到平台；喹硫平、齐拉西酮呈钟形曲线，增重效应的峰值出现在中等剂量，高剂量时的增重效应反而较轻。针对急性加重患者，氨磺必利、阿立哌唑、氟哌啶醇、鲁拉西酮的增重效应相对温和，而其他药物的增重效应则相对严重。抗精神病药不仅在增重效应的强弱上存在显著差异，剂量与增重效应的关系模式同样需要区别对待。无论如何，临床使用抗精神病药时应及早监测体重增加。
精神病患者的超重及肥胖有哪些方式进行干预？
针对精神病患者的超重及肥胖我们可以通过：生活方式干预、换用其他影响小的抗精神病药、联用阿立哌唑、联用降糖药等措施进行干预。
当精神科药物联合降糖药需要注意些什么?

使用精神科药物的患者同时使用胰岛素药，大多数情况下不会产生药物间相互作用，是相对安全的。但高龄或存肾功能不全的患者在合用两类药物时，建议密切监测血糖水平，严格按医嘱用药。
抗抑郁药可能会干扰口服降糖药的疗效，使患者出现低血糖或增加低血糖的风险。如氟伏沙明会增加降糖药磺脲类（格列**）、磺酰脲类（瑞格列奈），从而导致低血糖的风险增加；度洛西汀与血浆蛋白高度结合，与其他高血浆蛋白结合的药物合用时，可导致磺脲类降糖药血药浓度增加。如但这种相互作用相对温和，因此不建议自行停药或更换治疗药物，患者可以在医生的指导下适当增加氟伏沙明血药浓度监测频率或血糖的监测次数，以及时发现和预防低血糖的发生。

有小部分抗精神病药物可能不同程度地降低口服降糖药的降糖作用，使患者血糖控制不佳。如吩噻嗪类药物氯丙嗪能减弱降糖药磺脲类、磺酰脲类（瑞格列奈）的降糖作用，需适当增加相应降糖药的剂量。但这一般发生在长期使用抗精神病药物的患者中，程度较轻，且可经由医生调整降糖药物剂量后，达到精神疾病症状和血糖共同稳定平衡的状态，因此患者不可自行停用任何一种药物。
心境稳定剂如碳酸锂对血糖产生影响机制目前尚不明确，在既往报道中高血糖和低血糖的个案均有出现；苯妥英钠/卡马西平和瑞格列奈同时使用可能会导致瑞格列奈血药浓度降低，使降糖作用降低，合用时应监测血糖，酌情调整瑞格列奈剂量。

老年人群使用胰岛素或口服降糖药比成人更容易出现低血糖的不良反应，使用精神科药物时镇静作用的风险和程度也有所增加。当两种药物作用协同出现，老年患者会更容易跌倒，需格外关注血糖和精神状态。
另外，在生活习惯上，服用精神科药物不应饮酒，酒精除了会抑制中枢神经系统、增加精神科药物的镇静作用外，也会影响糖尿病患者的血糖水平；其次葡萄柚或葡萄柚果汁可能会影响精神科药物的代谢，增加不良反应的发生风险，同时服用精神科药物和降糖药的患者食用前，一定先查看药品说明书。
总体来说，降糖药和精神科药物的合并使用是相对安全的，患者通常不需要特意调整用药方案，但在合并用药初期或因任何原因调整给药剂量时，都需要密切关注血糖水平以及精神状态。
参考文献：
[1]中华医学会精神医学分会精神分裂症协作组.精神分裂症患者代谢综合征管理的中国专家共识[J].中华精神科杂志，2020,53(1):3-10.
[2]Wu H, Siafis S, Hamza T, Schneider-Thoma J, Davis JM, Salanti G, Leucht S. Antipsychotic-Induced Weight Gain: Dose-Response Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Schizophr Bull. 2022 Feb 8:sbac001. doi: 10.1093/schbul/sbac001. Epub ahead of print. PMID: 35137229.
[3]药品说明书.

氯氮平与更高的新发强迫症风险显著相关

临床常用的非典型抗精神病药，如氯氮平、奥氮平、利培酮，均可能在一部分患者中诱发或加重强迫症/强迫症状。然而，哪些抗精神病药的这一风险更高，既往研究结果并不一致，原因在于这些研究样本量偏小，研究设计存在差异，强迫症/强迫症状的评估工具不同，以及样本偏倚等。有必要进一步探讨这一课题，以更好地指导临床用药。
在这一背景下，东亚近邻韩国的一组研究者开展了一项全国性巢式病例对照研究，比较了新发精神分裂症患者使用9种主流抗精神病药后新发强迫症的相对风险。该研究发表于Acta Psychiatr Scand.。
研究者使用了韩国全国2008-2018年的医保数据，研究对象为该时段新发精神分裂症的15-60岁个体；为尽可能纳入真正的新发精神分裂症患者，研究设置了2年的洗脱期，故实际纳入的是2010年-2018年的新发患者。新发强迫症的诊断严格遵循ICD-10诊断标准（F42），且确诊于精神分裂症之前、确诊于精神分裂症诊断后的2周内、确诊前3个月内未使用抗精神病药的强迫症个案均被排除在外。基于性别、入组年龄、精神分裂症诊断日期、观察期、医院地区及医院级别，将使用抗精神病药后新发强迫症的患者以1:4的比例与未患强迫症的患者进行了巢式病例-对照匹配，并以氟哌啶醇作为参照药物，使用多变量条件logistic回归分析计算了九种常用抗精神病药（奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、氯氮平、氟哌啶醇、氯丙嗪、氨磺必利、帕利哌酮）治疗后患者新发强迫症的相对风险。2010-2018年间使用上述九种抗精神病药治疗的47,808名精神分裂症患者中，777人在用药后新发强迫症，其中775人与3,100名对照进行了匹配，以氟哌啶醇作为参照，充分调整混杂因素（Model 2）后，氯氮平与精神分裂症患者新发强迫症风险升高显著相关（aOR 2.86; 95%CI [1.63-5.03]）。其他七种抗精神病药，包括奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、氯丙嗪、氨磺必利、帕利哌酮，患者用药后新发强迫症的风险均与氟哌啶醇无显著差异。
氯氮平治疗后新发强迫症的特征：1,103名使用氯氮平的新发精神分裂症患者中，35人（3.17%）新发强迫症。这35名患者中，15-20岁、21-44岁、45-60岁被诊断为精神分裂症者分别为15人、17人和3人。分析显示，15-20岁组（p = 0.049）及21-44岁组（p = 0.009）患者使用氯氮平后新发强迫症的风险显著高于氟哌啶醇，但45-60岁组未观察到这一现象（p = 0.464）。
就性别而言，无论男性（p = 0.003）还是女性（p = 0.047），使用氯氮平后新发强迫症的风险均显著高于使用氟哌啶醇。自氯氮平治疗开始至诊断强迫症的平均时间为1.90年（SD = 1.54），其中12人（34.3%）＜12个月，超过一半（57.2%）＜24个月。首次诊断强迫症前，患者正在使用的氯氮平剂量平均为146.32 mg（SD = 100.83）。
结果分析显示，新发精神分裂症患者使用氯氮平后，新发强迫症的风险为氟哌啶醇的2.86倍；另外七种主流抗精神病药（奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、氯丙嗪、氨磺必利、帕利哌酮）的这一风险与氟哌啶醇无显著差异。15-20岁及21-44岁被诊断为精神分裂症的患者使用氯氮平后，新发强迫症风险显著高于氟哌啶醇，而45-60岁组无此现象；无论男性还是女性，使用氯氮平后新发强迫症的风险均显著高于氟哌啶醇；近60%的强迫症发生于氯氮平治疗的最初两年内。
本项研究基于真实世界的东亚国家全国性数据，针对精神分裂症患者使用主流抗精神病药后新发强迫症的相对风险给出了较为可靠的参考信息。
为什么是氯氮平？
氯氮平为何与更高的新发强迫症风险显著相关，确切机制尚不清楚。一种可能的解释是，作为一种著名的「脏药」，氯氮平可显著影响中枢神经系统5-HT能的传递，尤其是与突触后膜5-HT1C、5-HT2A、5-HT2C受体均有较强亲和力。此外，氯氮平与多巴胺D2受体的亲和力较低，且解离速度快。氯氮平的上述药理学特征均可能与新发强迫症风险较高相关。
反观另外两种受体作用广泛的平类药物，喹硫平虽然具有与氯氮平类似的药理学效应，但可以部分激动5-HT1A受体，且与5-HT2A及5-HT2C受体的亲和力也弱于氯氮平。奥氮平与5-HT2受体的亲和力较强，但与D2受体的亲和力高于氯氮平。事实上，较高剂量的利培酮（与D2受体的亲和力同样较高）及奥氮平对强迫症可能具有治疗效应。
总体而言，针对使用氯氮平的精神分裂症患者，应注意新发强迫症的可能性。
参考文献：
[1]Park CI, Han M, Jung I, Kim EH, Kang JI, Kim SJ. A nationwide nested case-control study of new-onset obsessive-compulsive disorder following antipsychotics use in schizophrenia. Acta Psychiatr Scand. 2021 Sep 26. doi: 10.1111/acps.13375. Epub ahead of print. PMID: 34564841.